Анотація до роботи:

Лубенець В.І. Хімія похідних тіосульфокислот. — Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 — органічна хімія. — Національний університет “Львівська політехніка”, Львів, 2006.

Дисертація присвячена синтезу та вивченню властивостей тіосуль-фокислот і їх солей, розробці та дослідженню нових і оптимізації існуючих методів синтезу S-естерів тіосульфокислот та проміжних продуктів.

На основі вперше встановленої здатності солей тіосульфокислот вступати у реакції нуклеофільного приєднання до оксиранів та сполук з активованими кратними зв’язками розроблено нові методи синтезу S-естерів тіосульфокислот, з використанням яких одержано сполуки з функціональними групами.

Запропоновано умови моно- та дизаміщення галогенів у 2,3-дихлор-
1,4-нафтохіноні, 2,3-дихлорхіноксаліні, 6,7-дихлор-5,8-хінолінхіноні, 2-аміно- і
2-гідроксигалогенпохідних 1,4-нафто- та 5,8-хінолінхінонах та встановлено умови проходження конкуруючих реакцій.

Вперше встановлено алкілюючу здатність натрієвих солей 4-аміно-бензенсульфоніл- та 4-метокси-3-амінобензенсульфонілетилсульфатних кислот у реаціях з солями тіосульфокислот.

Запропоновано шляхи синтезу нових алкілових S-естерів 2-карбомоїл-амінобензімідазол-5-, 2-метоксикарбоніламіно-5-, 8-хінолін-, 8-гідрокси-5-хінолін-, 2-ацетиламіно-5-тіазол-, 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-хіноксалін-6-, бензотіадіазол-7- та 1,1-діоксотіолан-3-тіосульфокислот.

Реакцією окиснення дисульфідів синтезовано симетричні та несиметричні S-естери тіосульфокислот похідні фенолу та бензімідазолу.

Показано, що ацилюванням солей тіосульфокислот хлорангідридами сульфо- і карбонових кислот можна синтезувати тіоангідриди сульфокислот і тіосульфокарбоксиангідриди. Вперше одержано несиметричні тіоангідриди сульфокислот. Досліджено ацилювання солей тіосульфокислот ціанурхлоридом і синтезовано нові тіосульфоестери.

Розроблено метод одержання арилових S-естерів ароматичних та гетероцикліч-них тіосульфокислот взаємодією солей арилдіазонію з солями тіосульфокислот.

Запропоновано умови сульфенілювання солей 1,1-діоксотіолан-3- та 2-мет-оксикарбоніламінобензімідазол-5-сульфінових кислот арилсульфенхлоридами.

Вивчено хімічні перетворення і біологічну активність ситезованих сполук, запропоновано можливі шляхи їх практичного використання.

Розроблено та апробовано технології одержання комплексоного протигрибкового препарату на основі S-етилтіосульфонілату “Мазь ЕТС 1%” та антигельмінтика “Анвермін”.

1. Запропоновано новий напрямок в хімії алкан-, арил- та гетерилтіосульфо-кислот і їх різноманітних функціональних похідних, націлений на пошук біологічно активних речовин, основою якого є створення препаративних методів синтезу нових похідних з тіосульфонатним фрагментом, вивчення їх фізичних і хімічних властивостей та закономірностей при синтезі цього типу сполук, встановлення залежності “будова – біологічна активність”.

2. Синтезовано біля 400 нових похідних тіосульфокислот з гетероцикліч-ними, карбоциклічними, аліфатичними, функціональнозаміщеними аліфа-тичними та ароматичними замісниками у сульфонільному та сульфеніль-ному фрагментах та встановлено структури одержаних сполук сучасними фізико-хімічними методами аналізу, а у деяких випадках синтезом їх альтернативними шляхами.

3. У рамках синтетичних досліджень розвинено хімію тіосульфокислот у таких аспектах:

розробка нових методів синтезу похідних тіосульфокислот (S-естерів тіосульфокислот, тіоангідридів);

вивчення нуклеофільних реакцій тіосульфокислот і їх солей із сполу-ками з активованими кратними зв’язками, з епоксидами, з хіноїд-ними системами, а також з карбонільними та ізоціанатними групами.

4. Розроблено нові методи синтезу алкілових, арилових та гетероцикліч-них, в тому числі функціоналізованих S-естерів алкілових, ароматичних, карбоциклічних та гетероциклічних тіосульфокислот:

запропоновано новий препаративний метод синтезу -гідрокси-алкілових та -гідроксиалкілзаміщених S-естерів тіосульфокислот взаємодією солей тіосульфокислот з епоксидами;

розроблено з промислових мономерів новий метод синтезу з високими виходами 2-ціаноетилових і 2-карбалкоксиетилових
S-естерів приєднанням тіосульфокислот до сполук з активованими подвійними зв’язками;

вперше запропоновано метод синтезу 1-гідроксиалкілових та
1-гідроксиметиленарилових S-естерів приєднанням тіосульфокислот до С=О зв`язку альдегідів;

вперше запропоновано каталітичний метод синтезу сульфонілтіокарбамінів —потенційних гербіцидних засобів, взаємодією тіосульфокислот з ізоціанатами;

запропоновано метод одержання етилзаміщених S-естерів тіосульфо-кислот алкілюванням солей тіосульфокислот натрієвими солями
4-амінобензенсульфоніл- та 3-аміно-4-метоксибензенсульфонілетил-сульфатних кислот;

розроблено новий метод синтезу симетричних та несиметричних тіосульфоангідридів (-SO₂SSO₂-) та сульфотіокарбоксиангідридів
(-SO₂SCO-) взаємодією солей тіосульфокислот з хлорангідридами. Показано більшу стабільність синтезованих тіоангідридів сульфо-кислот порівняно з тіоангідридами сульфокарбонових кислот до дії нуклеофілів;

запропоновано препаративні методики одержання нових гетероцикліч-них сульфохлоридів та солей гетероциклічних тіосульфо- і сульфіно-вих кислот для спрямованого синтезу алкілових і арилових S-естерів тіосульфокислот гетероциклічного ряду, а саме, 2-карбамоїлбензіміда-зол-5-, 2-метоксикарбоніламінобензімідазол-5-, 8-хінолін-, 8-гідрокси-5-хінолін-, 2-ацетиламіно-5-тіазол-, 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохінок-салін-6-, бензо-2,1,3-тіадіазол-4- і 1,1-діоксотіолантіосульфокислот;

вперше одержано стабільні 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-, 8-хінолін-, бензо-2,1,3-тіадіазол-4- та бензімідазол-2-тіосульфокислоти;

5. Вивчено хімічні перетворення тіосульфокислот та їх солей у наступних напрямках:

знайдено, що солі тіосульфокислот селективно розкривають епоксидний цикл за правилом Красуського у присутності кислотних та основних каталізаторів або без них. Експериментальні результати пояснено квантово-хімічними розрахунками. Рекомендовано цинк хлорид — як найефективніший каталізатор для цієї реакції;

вперше на алкілових естерах акрилової кислоти, акрилонітрилі, бензо- і 1,4-нафтохінонах показано приєднання тіосульфокислот до активованих подвійних зв’язків. -Приєднання тіосульфокислот до мономерів підтверджено одержанням 2-ціаноетилових і 2-карбалкоксиетилових S-естерів. Вперше одержано гідрохінонові і нафтохінонові S-естери тіосульфокислот приєднанням тіосульфокислот до -С=С- зв’язку бензо- і 1,4-нафтохінонів;

реакції приєднання тіосульфокислот до С=О зв`язку альдегідів залежно від умов реакції та будови реагентів відбуваються з утвореням адуктів приєднання 1-гідроксиалкілових та 1-гідроксиметиленарилових
S-естерів тіосульфокислот та продуктів приєднання-відщеплення — дитіосульфонатних похідних заміщеного метану;

розроблено умови моно- та дизаміщення хлору дією лужних солей тіосульфокислот на 2,3-дихлор-1,4-нафто-, 6,7-дихлор-5,8-хінолінхінони та дихлорхіноксалін. Встановлено високу реакційну здатність одержаних моно- та ди-S-естерів; досліджено умови проходження побічної реакції цільових S-естерів з вихідними солями тіосульфокислот з утворенням у всіх випадках продуктів гетероциклізації та показано можливість її запобігання. Заміщення хлору в 2-гідрокси-3-хлор-1,4-нафтохіноні солями тіосульфокислот, залежно від умов реакції, відбувається з утворенням S-естерів або продукту гетероциклізації. Досліджено заміщення хлору у 6-аміно-7-хлор-5,8-хінолінхіноні та 2-амінокислотних-3-хлор-1,4-нафтохінонах.;

запропоновано шляхи синтезу симетричних та несиметричних
S-естерів тіосульфокислот похідних фенолу та 2-бензімідазолтіо-сульфокислоти реакцією окиснення відповідних дисульфідів;

іпсо-заміщення в ціанурхлориді солями тіосульфокислот залежно від умов відбувається з утворенням продуктів моно- або суміші моно- та дизаміщення тіосульфонатних похідних ціанурової кислоти. Перебіг реакції ціанурхлориду з алкіловими S-естерами тіосульфанілової кислоти у присутності органічних основ залежить від природи розчинника; заміна апротонного полярного розчинника на протонний дозволяє легко одержати продукт заміщення по трьох атомах хлору. Дія ціанурхлориду на біфункціональну сіль тіосульфанілової кислоти за відсутності органічних основ селективно спрямована по тіосульфонатній групі;

показано, що продуктами нуклеофільного заміщення солей арил-діазонію солями тіосульфокислот залежно від умов реакції є арил-азотіосульфонати або арилові S-естери тіосульфокислот, які одержано з виходами 70-78%.

6. Експериментальним скринінгом серед синтезованих сполук виявлено:

високоактивні фунгіциди та бактерициди широкого спектру дії;

рістрегулятори, які одночасно сприяють підвищенню схожості та запобігають грибковим і бактеріальним захворюванням рослин;

біоциди для захисту нафтопродуктів, матеріалів та обладнання від біопошкоджень, а також систем оборотнього водопостачання промислових підприємств від біообростання, мікробіологічної корозії і солевідкладення;

сполуки з антигельмітною, протекторною та протипухлинною активностями (S-естери похідні бензімідазолу).

7. На основі даних віртуального фармакологічного скринінгу (PASS) синтезованих сполук виявлено нові перспективні напрямки їх експериментальних досліджень з метою пошуку нових імуномодулюючих, імуностимулюючих, антивірусних засобів та засобів для лікування захворювань центральної нервової та серцево-судинної систем. Достовірність даних віртуального скринінгу фунгіцидної дії підтверджено експериментальними дослідженнями, на основі яких 5 синтезованих сполук можна рекомендувати для практичного застосування після затвердження проекту нормативно-технічної документації.

8. Розроблено і апробовано:

на основі S-етил-4-амінобензентіосульфонату, для якого запатентовано новий спосіб одержання, розроблено лікарську форму комплексної 1% мазі ЕТС з фунгібактерицидною і кератолітичною діями та апробовано на АТ “Галичфарм” (м.Львів) нормативно-аналітичну документацію та технологію її одержання;

розроблено і апробовано в промислових умовах на ВО “Барва” (м. Івано-Франківськ) лабораторний і технологічний регламенти одержання антигельмінтної субстанції 2-[(метоксикарбоніл)-аміно]-5-пропілтіо-1Н-бензімідазолу;

на основі дослідної партії 2-[(метоксикарбоніл)-аміно]-5-пропілтіо-1Н-бензімідазолу розроблено та захищено патентом України лікарську форму антигельмінтика “Анвермін”, на яку затверджено науково-технічну документацію. Препарат “Анвермін” впроваджено у виробництво на АТ “Київський вітамінний завод”.