Стасишин Олександра Василівна. Клініко-імунологічна характеристика гемофілії з наявністю інгібітора. : Дис... канд. наук: 14.01.31 - 2003.
Анотація до роботи:
Стасишин О.В. Клініко-імунологічна характеристика гемофілії з наявністю інгібітора.- Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.31 - гематологія та трансфузіологія.- Інститут гематології та трансфузіології АМН України, Київ, 2003.
У дисертації представлено результати вивчення частоти появи, характеру та клінічних проявів інгібітора до факторів зсідання VIII(IX) у хворих на гемофілію. Дослідженно популяції лімфоцитів та показники гуморального імунітету у цих хворих залежно від виявлення інгібітора. Виявлено особливості імунних розладів залежно від характеру інгібітора, відповіді імунної системи пацієнта на замісну терапію антигемофіліьними препаратами, інтенсивності, тривалості замісної трансфузійної терапії та виду застосованого препарату. Визначено особливості коагулологічних та імунологічних розладів у хворих на гемофілію з вовчаковим антикоагулянтом. Розроблено критерії лабораторної діагностики ВА у хворих на гемофілію А та диференційної діагностики у них нейтралізуючого інгібітора та ВА. З’ясовано частоту появи автоімунних маркерів, зокрема РФ та антитиреоїдних антитіл, у хворих з природженими коагулопатіями. Вивчено поширення вірусної інфекції та з’ясовано її роль у появі інгібіторних антитіл у цих хворих. Показано, що основним клінічним проявом вірусної інфекції у хворих на гемофілію є хронічний гепатит С та хронічний вірусний мікст-гепатит В+С.
У дисертаційній роботи наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що виявляється у з’ясуванні патогенетичних механізмів, частоти, характеру і клінічних проявів виникнення інгібітора у хворих на гемофілію залежно від виду та інтенсивності замісної трансфузійної терапії, наявності вірусної інфекції та деяких автоімунних факторів.
Виникнення резистентності до замісної трансфузійної терапії, зумовленої розвитком інгібітора, та труднощі у виборі ефективних методів лікування вимагають вивчення закономірностей ризику розвитку інгібітора при гемофілії.
В основі імунного механізму виникнення інгібітора при гемофілії лежить, як алоімунізація хворих при проведенні замісної трансфузійної терапії, так і імунні розлади, зумовлені імуномодулюючою дією алогенних білків крові і вірусної інфекції.
Інгібітор до дефіцитного фактора виникає у 27 % хворих на гемофілію А і у 9,8 % хворих на гемофілію В; його частота залежить від важкості гемофілії (ступеню дефіциту фактора), що зумовлено інтенсивністю введення антигемофільних препаратів. Виділено три типи інгібітора, що з’являється під час трансфузійної терапії, залежно від його активності і типу імунної відповіді - транзиторний, слабореагуючий і сильнореагуючий.
Поява інгібітора у хворих на гемофілю виникає на фоні значних імунних порушень: зниженням вмісту Т- та В-лімфоцитів, Т-гелперів та Т-супресорів/цитотоксичних клітин, співвідношення Т-гелпери/Т-супресори, посиленням активації Т-клітин, підвищенням концентрації IgG, IgM, ЦІК, зниженням концентрації IgА.
Характер імунних порушень у хворих на гемофілію з інгібітором залежить від інтенсивності та виду замісної терапії, а також від типу інгібітора. При короткочасному введенні антигемофільних препаратів у помірних дозах спостерігається ефект імуномодуляції, а при довготривалому застосуванні у великих дозах препаратів виникають значніші імунні розлади та імуносупресія. Препарати високого ступеню очищення спричиняють більш значні імунні порушення, ніж препарати низького ступеню очищення.
У 4,5 % хворих на гемофілію А інгібіторна активність зумовлена наявністю вовчакового антикоагулянта, який має гальмівний вплив як на внутрішній, так і на зовнішній шлях тромбіногенезу і мімікрує нейтралізуючий інгібітор до дефіцитного фактора. Розроблено критерії діагностики вовчакового антикоагулянта при гемофілії А дозволяють провести його диференційну діагностику з нейтралізуючим інгібітором до фактора VIII. Наявність вовчакового антикоагулянта супроводжуються значними розладами імунограми.
У хворих на гемофілію спостерігається висока частота інфікування вірусами трансфузійного генезу (гепатитами В, С, D, цитомегаловірусом), яка досягає 95%. Встановлено залежність між важкістю коагулопатії і, отже, інтенсивністю замісної терапії, та частотою інфікування. Клінічними проявами вірусної інфекції у хворих на гемофілію найчастіше є хронічний гепатит С та хронічний мікст-гепатит В+С.
Наявність інгібітора у хворих на гемофілію часто поєднується з автоімунними маркерами, зокрема антитиреоїдними антитілами, ревматоїдним фактором, вовчаковим антикоагулянтом та з інфікуванням вірусом гепатиту С (HCV), що вказує на складні механізми розладів імунної толерантності.
Практичні рекомендації
Рекомендовано проводити визначення інгібіторних антитіл до фактора VIII(IX) у хворих на гемофілію у плановому порядку до початку лікування, під час курсу інтенсивної замісної терапії та один раз на тиждень, починаючи з 7-го дня від початку лікування, при появі ознак резистентності до антигемофільних препаратів. Хворим, в анамнезі яких був виявлений інгібітор, дослідження необхідно проводити у плановому порядку двічі на рік незалежно від наявності геморагічних проявів.
У хворих з виявленою інгібіторною активністю необхідно проводити дослідження на наявність ВА для диференційної діагностики нейтралізуючого інгібітора та антифосфоліпідних антитіл.
Доцільно проводити імунологічний моніторинг у хворих на гемофілію з інгібітором (визначення популяції лімфоцитів, імуноглобулінів, вірусних маркерів, автоімунних факторів) для встановлення характеру і глибини імунних розладів з метою вирішення лікувальної тактики, зокрема, імунокорекції.
Хворі на гемофілію потребують регулярного спостереження за наявністю вірусних маркерів гепатитів В, С, D та інших інфекцій за біохімічними показниками для профілактики і лікування вірусного ураження печінки
Публікації автора:
1. Орлик В.В., Руденко В.П., Новак В.Л., Качоровський Б.В., Винарчик М.Й., Стасишин О.В., Ринажевська О.В., Кондрацький Б.О. Застосування еритроцитів, кріоконсервованих при -20С, в лікуванні хворих на гемофілію // Експер. та клін. фізіол. і біохім.-2000.-№3.-С.37-40.
Здобувачем проведено аналіз ефективності застосування еритроцитів, кріоконсервованих при -20С, у хворих на гемофілію, ускладненої появою інгібітора з метою його нейтралізації, зроблено висновки та рекомендації щодо застосування їх у клінічній практиці.
Здобувачем опрацювано літературу за темою публікації. Здійснено підбір хворих та інтерпретація результатів дослідження.
3.Стасишин О.В., Руденко В.П., Логінський В.О. Частота, характеристика та імуногенез інгібіторних форм гемофілії // Укр.мед.часопис.- 2001.-№1.-С.111-114.
Здобувачем проаналізовані дані літератури з питань інгібіторних форм гемофілії, проведено визначення частоти, клінічної та імунологічної характеристики інгібітора у досліджуваній групі хворих, виконано дослідження імунофенотипу лімфоїдних клітин, узагальнення результатів досліджень.
4.Руденко В.П., Логінський В.О., Стасишин О.В. Особливості діагностики вовчакового антикоагулянта у хворих на гемофілію // Укр. журнал гематології та трансфузіології.- 2001.-№1.-С.11-14.
Здобувачем проведено порівняльний аналіз та узагальнення отриманих результатів дослідження.
5. Руденко В.П., Стасишин О.В., Лебедь Г.Б., Орлик В.В., Логінський В.О. Характеристика імунних розладів у хворих на гемофілію з виявленим інгібітором залежно від замінної трансфузійної терапії // Лік. справа.- 2001.-№3.-С.39-43.
Здобувачем вивчено антигенні характеристики лімфоцитів периферичної крові у хворих на гемофілію залежно від типу інгібітора, замісної терапії. Проведено статистичний аналіз та узагальнення отриманих даних.
6. Руденко В.П., Стасишин О.В., Новак В.Л.. Лікування хворих з інгібіторною формою гемофілії // Укр. мед. часопис.-2002.-№2(28).-С.102-105.
Здобувач особисто проводила лікування більшості хворих, проаналізувала ефективність застосованих методів нейтралізації інгібітора, виконала статистичну обробку результатів.
Loginsky V.,. Kachorovsky B, Rudenko V., Vygovska J., and Stasyshyn L.. Immunological monitoring of hemophilia patients during long-lasting treatment by blood products // Acta Medica Austriaca.-1993.-V.20.- P.54.
Руденко В.П., Качоровський Б.В., Дорошенко Л.Г., Стасишин О.В.. Жовтяниці у хворих на гемофілію // Тези доп. І (XVII) з‘їзду хірургів України.- Львів (Україна).- 1994.- С.122.
Качоровський Б.В., Руденко В.П., Новак В.Л., Стасишин О.В. Застосування лікувального плазмаферезу при імунних порушеннях у хворих на гемофілію // Матер. наук.-практич. конфер. “Актуальные вопросы физиологических аспектов гравитационной хирургии, детоксикации и перитониального диализа в клинической практике”.- Хмельницький.-1994.- С.33.
Руденко В.П. Качоровский Б.В., Логинский В.Е., Выговская Я.И., Стасишин А.В., Орел В.Г., Петрущак. И.А. Больные гемофилией - группа риска развития иммунных осложнений // Тез. докл. Росс. конф. “Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии. С.-Петербург (Россия).-1995.-С.93-94.
Novak V., Rudenko V., Vygovska Ya., Stasyshyn O., Kobrin O., Mandzuk I., Petrushchak I., Buzherak N. Plasmapheresis as an effective means of inhibitor VIII neutralization // Ann.Hаematol.- 1995.-V.70 (suppl.1).-P.148.
Rudenko V., Stasyshyn O., Novak V., Petrushchak I., Danysh T.. Inhibitors to factor VIII and IX in hemophilic patients having immune complications // Abstr. 27th Hemophilia-Symposion, Hamburg (Germany).-1996.-P.72.
Качоровський Б.В., Суховій М.В., Руденко В.П., Стасишин О.В., Мелень М.О. Проблеми медичної і соціальної реабілітації хворих на гемофілію // Тези доп. VI Конгресу СФУЛТ.- Одеса (Україна).- 1996.-С.122.
Rudenko V., Stasyshyn O., Petrushak I., Potiomkina G., Yevstakhevich Yu., Kornienko Yu.. The risk of hemorrhages in the development of immune complications in hemophilia patients // Ann. Haematol.- 1996.-V.1 suppl.1).-P.150.
Руденко В.П., Логинский В.Е., Новак В.Л., Стасишин А.В., Петрущак И.А. Клинико-иммунологическая характеристика больных гемофилией с выявленными ингибиторами у антигемофильным факторам // Гематол. и трансфузиол.- 1996.-№5.- Т.41.-С.30.
Stasyshyn O., Rudenko V., Suchoviy M.. The character of immune complications in Ukrainian hemophiliacs // Haemophilia.- 1998.-V.4.-N3.-P.272.
Стасишин О. Інгібіторні антитіла до факторів зсідання крові у хворих на гемофілію // Тези доп. конф. “Сучасні проблеми гематології та трансфузіології”.- Київ.- 1998.- С.44.
Stasyshyn O., Rudenko V., Orlyk V. Autoimmune complications in haemophiliac patients // Abstr. VIth Regional European Congress of the International Society of Blood Transfusion.- Jerusalem (Israel).- 1999.- P.96.
Стасишин О.В., Руденко В.П. Розвиток інгібітора до факторів зсідання крові при гемофілії - загрозливе для життя ускладнення замісної терапії препаратами плазми // Всеукраїнський симпозіум з міжнародною участю “Безкровна хірургія. Сучасна концепція гемотрансфузійної терапії”.- Львів.- 2000.
Руденко В.П., Стасишин О.В. Ускладнення імунного генезу у хворих на гемофілію, пов’язані з переливанням препаратів плазми // Мат. симпоз. “Безкровна хірургія. Сучасна концепція гемотрансфузійної терапії”.- Львів.- 2000.
Stasyshyn O., Rudenko V., Krasivskaya V. Haemophilia with inhibitors and its immunopathogenesis // Haemophilia.-2000.- V.6.- N 4.- P.279.
Руденко В.П., Стасишин О.В., Євстахевич І.Й., Кушнір О.І. Шлунково-кишкові кровотечі у хворих на гемофілію // Мат. науково-практ. конф. “Шляхи оптимізації лікування хворих з шлунково-кишковими кровотечами”.- Львів.-2000.-С.88.
Руденко В.П., Стасишин О.В., Красівська В.В. Розвиток імунних інгібіторів до фактора VIII(IX) при гемофілії - основна причина резистентності хворих до замісної терапії // Гематологія і переливання крові (міжвід. зб.).-вип.30.- Київ.- 2001.-С.134.
Руденко В.П., Кались А.С., Стасишин О.В., Янчак І.В. Актуальні проблеми в лікуванні ускладнень гемофілії // Гематологія і переливання крові (міжвід. зб.).- вип.30.- Київ.- 2001.- С.133.
Гук-Лешневська З.О., Стасишин О.В., Панчишин М.В. Аутоімунний тіреоїдит як можливий позапечінковий прояв вірусного гепатиту С// Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы (матер. конф.).-Київ.-2001.- С.189-192.
