Анотація до роботи:

Кучер О.В. Роль генетичних факторів у виникненні та розвитку гострої лейкемії у дітей. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.31 – гематологія та трансфузіологія. – Інститут гематології та трансфузіології АМН України, Київ, 2007.

Вперше на сучасному етапі розкриття механізмів лейкемогенезу сформульована і використана концепція ролі комплексу генетичних та спадково обумовлених характеристик для формування груп ризику по виникненню та розвитку гострої лейкемії (ГЛ) у дітей, прогнозування перебігу лейкемічного процесу щодо ремісії, тривалості життя, для упередження розвитку ускладнень при проведенні цитостатичної терапії та своєчасного втручання в тактику лікування з урахуванням індивідуальних особливостей хворої дитини. У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової проблеми щодо визначення у дітей схильності до розвитку гострої мієлоїдної лейкемії (ГМЛ) і гострої лімфобластної лейкемії (ГЛЛ), а також прогнозування перебігу захворювання й оптимізації тактики лікування на підставі комплексного вивчення результатів клініко-лабораторного, генеалогічного, дерматогліфічного, імуногенетичного і молекулярно-генетичного досліджень. Вперше створено бальну шкалу та діагностичний індекс розвитку ГЛ відповідно до інформативності дерматогліфічних ознак.

На підставі дискримінантного аналізу анамнестичних даних, результатів клініко-генеалогічного дослідження, конституціональних особливостей дитини, стигм дизембріогенезу та дерматоструктур, а також особливостей розподілу HLA-специфічностей вперше визначено та науково обґрунтовано комплекс інформативних генетично обумовлених факторів ризику розвитку ГЛ у дітей та розроблено алгоритм поетапного скринінгу щодо виявлення серед дитячого населення осіб, схильних до виникнення онкогематологічної патології.

Перший етап скринінгу дозволяє виявляти схильність до ГЛ з використанням простих і загальнодоступних методів, що включають дерматогліфічне дослідження (наявність “Дерматокомплексу “Л”), якісний аналіз стигм дизембріогенезу (епікант, викривлення мізинця, синдактилія II-III пальців ступнів, готичне піднебіння) та кількісний (більше 5), вивчення родоводів (обтяженість онкологічною патологією), аналіз акушерського анамнезу матері (наявність патологічного перебігу вагітності та пологів), з’ясування впливу шкідливих факторів у батьків: зловживання палінням та шкідливості виробництва.

Другий етап із включенням в аналіз результатів HLA-типування дозволяє точніше виявляти схильність до лейкемії з урахуванням морфологічного варіанта захворювання. Маркерами схильності до ГЛЛ є HLA-специфічності: HLA-A*33, HLA-B*27, HLA-B*51, HLA-Cw*07, HLA-DRB1*11, HLA-DQB1*0505, HLA-DQА1*010; ГМЛ - HLA – A*11, HLA-B*51, HLA – В*08, HLA-Cw*07, HLA-DRB1*11, HLA-DQА1*0101 та HLA-DQB1*0505.

Установлено зв’язок між ініціальними клініко-лабораторними характеристиками хворих, особливостями їх фено- і генотипу та розроблено комплекс критеріїв для оцінки прогнозу перебігу ГЛ у дітей (строки встановлення і тривалість ремісії, кількість та вид рецидивів, розвиток ускладнень, тривалість життя пацієнтів). Комплексний розгляд генетичних ознак розширює спектр стандартних діагностичних клініко-гематологічних критеріїв щодо прогнозування перебігу захворювання з метою індивідуалізації програм лікування та підвищення її ефективності.

Дисертаційне дослідження вирішує проблему ролі генетичної конституції як основи схильності дітей до розвитку гострої лейкемії. Сформовано комплекси генетичних маркерів схильності до ГЛ у дітей та прогнозування клінічного перебігу лейкемічного процесу на підставі результатів клініко-лабораторного, спадково-конституціонального, дерматогліфічного, імуногенетичного та молекулярно-генетичного досліджень. З урахуванням індивідуальних особливостей дитини розроблено поетапну комплексну схему генетичного скринінгу для мінімізації частоти виникнення та підвищення ефективності лікування дітей, хворих на гостру лейкемію.

1. Науково обгрунтовано спадково-конституціональні чинники ризику виникнення та розвитку ГЛ у дітей: наявність онкологічної патології в родоводах, конституціональні особливості дитини (збільшення маси тіла при народженні, лімфоїдна гіперплазія тканин з боку носоглоткового кільця), особливості антенатального, пренатального (патологічний перебіг вагітності, пологів), постнатального періодів розвитку дитини, та встановлено їх значущість і зв’язок. Узагальнено чинники, що мали місце за 6-12 місяців до захворювання дитини - вірусні інфекції (43%) та травми кісток (24,1%). Установлено фактори, які можуть впливати на розвиток лейкемічного процесу - професійна специфіка роботи батьків (26,1% проти 15,8% в контролі) та зловживання палінням (66,7 % проти 34,9 % в контролі).

2. Визначено інформативні кількісні та якісні стигми дизембріогенезу, які віднесені до асоціативних маркерів схильності до розвитку онкогематологічних захворювань у дітей. Для дітей з ГЛ найбільш характерні епікант (46% проти 4% в контролі), викривлення мізинця (52% проти 8%), синдактилія II – III пальців ступнів (36% проти 6%), готичне піднебіння (48% проти 20%) та стигми у кількості понад 5 (33,8% проти 14,6%).

3. Встановлено маркери схильності до розвитку ГЛЛ у дітей за показниками дерматогліфікограми: закінчення головної долонної лінії А на одній або двох долонях у 2 полі, наявність СВ на дистальній фаланзі II пальця однієї чи обох рук і величина ГЩ більше 23. Маркерами схильності до розвитку в дитини ГМЛ є наявність ЦК-R на III пальцевій подушечці однієї чи обох рук, закінчення головної долонної лінії А в 2 полі на лівій долоні, величина ГЩ більше 26. Науково обгрунтована бальна шкала та діагностичний індекс відповідно до ранжування встановлених дерматогліфічних ознак.

4. Установлено зв'язок між дерматогліфічними показниками та особливостями перебігу захворювання. Для несприятливого прогнозу характерні наявність у дитини рисунка на III та IV міжпальцевих подушечках і гіпотенарі праворуч, закінчення головної долонної лінії A на обох руках у полі 2; наявність tt’ і СВ на I та II пальцях, а також величина ГЩ більше 25; для сприятливого – наявність рисунка на гіпотенарі обох рук, ульнарний зсув осьового трирадіуса на обох долонях та величина ГЩ меньше 25.

5. Маркерами схильності до ГЛ (лімфобластної та мієлоїдної) у дітей визначені HLA-специфічності HLA-B*51 і HLA-Cw*07, а також HLA-DRB1*11, HLA-DQА1*0101 і HLA-DQB1*0505. Крім того, ризик розвитку ГЛЛ у дітей пов'язаний з HLA-специфічностями HLA-A*33 і HLA-B*27, а ГМЛ - з HLA-A*11, що свідчить про HLA-генетичну схильність до ГЛ у дітей як одного з механізмів лейкемогенезу. Маркерами резистентності до ГЛЛ у дітей є HLA-A*01, HLA-B*40 і HLA-DRB1*07, до ГМЛ - HLA-B*08.

6. Визначено особливості розподілу HLA-специфічностей у дітей з різним перебігом лейкемічного процесу. Маркерами сприятливого прогнозу ГЛЛ та ГМЛ відносно строків установлення першої клініко-гематологічної ремісії є HLA-A*02 та HLA-DRВ1*11, безрецидивної виживаності - HLA-B*13 та HLA-DRВ1*04, розвитку інфекційних процесів при проведенні ПХТ - HLA-Cw*04, геморагічного синдрому - HLA-A*02. Маркерами несприятливого прогнозу ГЛЛ та ГМЛ відносно строків становлення ремісії є HLA-B*51, розвитку інфекційних процесів при проведенні ПХТ - HLA-A*24, геморагічного синдрому - HLA-B*51 и HLA-DRВ1*11.

7. Сформовано найбільш інформативні комплекси дерматогліфічних ознак та HLA-специфічностей, що корелюють з різними варіантами перебігу захворювання, розвитком ускладнень при проведенні цитостатичної терапії.

8. Для ГМЛ характерні химерні гени AML-ETO і CBFB-MYH11 (для М4Ео варіанта), для ГЛЛ - химерні гени BCR-ABLp190 і E2A/PBX1. Складні поломки в каріотипі клітин пухлинного клону є несприятливою прогностичною ознакою перебігу лейкемічного процесу в дітей, незважаючи на присутність прогностично сприятливих клональних порушень (наприклад, inv(16); +22).

9. Сформовано комплекси генетичних маркерів, що включають найбільш інформативні дерматогліфічні, імуногенетичні показники, стигми дизембріогенезу, спадково-конституціональні характеристики дитини, та розроблено поетапну схему генетичного скринінгу дітей для виявлення схильності до розвитку ГЛ і прогнозування перебігу захворювання, що дало змогу розширити спектр загально визнаних критеріїв формування груп підвищеного ризику з розвитку онкогематологічної патології серед дитячого населення.

Публікації автора:

1. Романенко А.Ю., Бомко О.І., Кучер О.В. , Ледощук Б.О., Торбін В.Ф. Довгостроковий моніторинг стану здоров’я дітей, потерпілих внаслідок аварії на ЧАЕС (10 років після аварії) //Укр. радіол. журн. (Харків). - №4. – 1996. – С. 24-26 (здобувачем здійснено аналіз десятирічного моніторингу стану здоров’я дітей, які постраждали внаслідок аварії на ЧАЕС).

2. Бебешко В.Г., Мінченко Ж.М., Кучер О.В., Павлюк Р.П. Про деякі особливості розподілу антигенів системи HLA у дітей з гострою лімфобластною лейкемією //Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 1997. - №6. – С. 25–27 (здобувач визначив та обстежив групи дітей, а також приймав безпосередню участь у визначенні особливостей розподілу антигенів системи HLA у дітей з ГЛЛ).

3. Кучер О.В. Про деякі результати вивчення взаємозв’язку між дерматогліфічними показниками та антигенами системи HLA у дітей з гострою лімфобластною лейкемією //Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 1998. - №4. – С. 40-41.

4. Бебешко В.Г., Базыка Д.А., Бруслова Е.М., Дягиль И.С., Клименко В.И., Кучер Е.В., Ляшенко Л.А., Минченко Ж.Н., Чумак А.А., Глузман Д.Ф., Дроздова В.Д. Вопросы патогенеза радиационноиндуцированных лейкемий и дисгемопоэтических синдромов //Журн. АМН України. – 1999. - Т.5, №3. - С. 525-543 (здобувачем розроблено діагностичний індекс з урахуванням значущості генетичних маркерів ГЛ у розвитку захворювання і представлено результати аналізу величини діагностичного індексу у хворих на ГЛ).

5. Бебешко В.Г., Бруслова К.М., Глузман Д.Ф., Абраменко І.В., Базика Д.А., Джуринська О.М., Цвєткова Н.М., Байда Л.К., Кучер О.В., Кузнєцова О.Є., Мочанова Н.Ю., Євко О.І., Єлагін В.В., Галкіна С.Г., Донська С.Б. Оцінка впливу негативних факторів оточуючого середовища на розвиток лейкемій та лімфом у дітей Київської області до та після аварії на ЧАЕС //Гематологія і трансфузіологія. - 2000. - №1 (1). - С. 22-28 (здобувачем надано порівняльну оцінку впливу негативних факторів оточуючого середовища на розвиток гострих лейкемій у дітей до та після аварії на ЧАЕС).

6. Бебешко В.Г., Бруслова К.М., Д.Ф. Глузман Д.Ф., Абраменко І.В., Базика Д.А., Джуринська О.М., Цвєткова Н.М., Костенко А.І., Кучер О.В., Кузнєцова О.Є., Мочанова Н.Ю., Євко О.І., Донська С.Б. Вплив негативних факторів навколишнього середовища на розвиток лейкемій і лімфом у дітей Київської області до та після аварії на ЧАЕС //Укр. ж. гематол. та трансфузіол. – 2001. - №2 (1). – С. 17–25 (здобувачем проведено аналіз впливу негативних факторів навколишнього середовища на розвиток гострих лейкемій у дітей).

7. Кучер О.В. Дерматогліфічний скринінг у дітей з гострою лімфобластною лейкемією //Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2001. - №6. – С. 37-39.

8. Бебешко В.Г., Бруслова К.М., Базика Д.А., Білько Н.М., Цвєткова Н.М., Талько В.В., Євко О.І., Кучер О.В., Кузнєцова О.Є., Пушкарьова Т.І., Ляшенко Л.О., Чмут Л.О. Механізми розвитку анемій у дітей з лейкеміями, які проживають на забруднених радіонуклідами територіях //Укр. ж. гематол. та трансфузіол. - 2001. - № 1(1). - С. 6-10 (здобувачем проаналізовано особливості перебігу анемій у дітей, хворих на гострі лейкемії, які мешкають на забруднених радіонуклідами територіях України).

9. Бебешко В.Г., Мінченко Ж.М., Крячок І.А., Кучер О.В., Цвєткова Н.М., Хоменко В.І., Караманешт Є.Є., Науменко О.Л. Перспективи трансплантації кісткового мозку в лікуванні онкогематологічних хворих //Укр. ж. гематол. та трансфузіол. - 2001. - №1 (1). - С. 29–33 (здобувачем здійснено аналіз світового досвіду, насамперед Європи, в галузі трансплантології, визначено роль ТКМ в лікуванні хворих на онкогематологічну патологію).

10. Бебешко В.Г., Мінченко Ж.М., Цвєткова Н.М., Кучер О.В., Крячок І.А., Клименко С.В. Проблеми трансплантації кісткового мозку в Україні //Трансплантологія. – 2001. – Т.2, №1. – С. 16-22 (здобувачем визначено проблеми з боку генетичного моніторингу при застосуванні трансплантації кісткового мозку у хворих на онкогематологічну патологію).

11. Кучер О.В. Особливості дерматогліфіки у дітей з гострою мієлобластною лейкемією //Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2002. - №1. - С. 27-30.

12. Кучер О.В. Стигми дизембріогенезу у дітей із гострою мієлобластною лейкемією //Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2002. - №3. – С. 42-44.

13. Бебешко В.Г., Бруслова К.М., Кучер О.В., Янкова Л.Я., Беляєва Н.В., Вовк С.С., Джуринська О.М., Азарськова М.В., Усатенко Ж.В., Плотнікова Т.Ю. Лімфоцитози у дітей: клініка, діагностика та профілактика //Укр. ж. гематол. та трансфузіол. – 2002. - №3 (2). – С. 14–18 (здобувач приймав участь у визначенні особливостей перебігу лейкемічного процесу у дітей в залежності від рівня лімфоцитів периферичної крові).

14. Бебешко В.Г., Базика Д.А., Бруслова К.М., Бєляєва Н.В., Кучер О.В., Цвєткова Н.М., Кузнєцова О.Є., Яцемірский С.М., Євко О.І., Янкова Л.Я., Плотнікова Т.Ю., Гончар Л.О., Пушкарьова Т.І., Іллєнко І.М. Клініко-лабораторні та імунофенотипові особливості гострих лімфобластних лейкемій у дітей, що проживають на забруднених радіонуклідами територіях //Укр. ж. гематол. та трансфузіол. – 2003.- №5 (3) - C. 20-24 (здобувачем проаналізовано особливості перебігу лейкемічного процесу у дітей з урахуванням імунофенотипу бластних клітин).

15. Бруслова К.М., Кучер О.В., Яцемирський С.М., Цвєткова Н.М., Кузнєцова О.Є., Янкова Л.Я. Профілактика інфекційних ускладнень у дітей з гострими лімфобластними лейкеміями (ГЛЛ) із застосуванням імуноглобуліну для внутрішньовенного введення //Укр. ж. гематол. та трансфузіол. - 2004. - №3 (4). - С. 35-39 (здобувачем проведено аналіз інфекційних ускладнень у дітей, хворих на ГЛЛ, з урахуванням їх індивідуальних особливостей).

16. Бебешко В.Г., Мінченко Ж.М., Дмитренко І.В., Кучер О.В., Цвєткова Н.М., Крячок І.А., Мішаріна Ж.А., Кліменко С.В., Хоменко В.І. Клінічне значення молекулярних маркерів пухлинних клонів у пацієнтів з гострими лейкеміями при проведенні трансплантації кісткового мозку //Трансплантологія. – 2004. – Т.6, №2. – С. 61-65 (здобувачем надано оцінку молекулярно-генетичним порушенням як маркерам перебігу злоякісного процесу у хворих на гостру лейкемію).

17. Бебешко В.Г., Цвєткова Н.М., Мінченко Ж.М., Крячок І.А., Кучер О.В., Дмитренко І.В., Хоменко В.І., Дмитренко О.О. Діагностика та лікування ранніх і пізніх ускладнень аутологічної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин у хворих з онкологічною та онкогематологічною патологіями //Трансплантологія. - 2004. – Т.5, №1. - C. 50-60 (здобувачем проаналізовані ускладнення аутотрансплантації у хворих на онкогематологічну патологію з урахуванням індивідуальних особливостей пацієнтів).

18. Бебешко В.Г., Кучер Е.В., Бруслова Е.М. Роль некоторых факторов риска в развитии острых лимфобластных лейкемий у детей //Укр. ж. гематол. та трансфузіол. – 2005. - №4 (5). - C. 20-25 (здобувачем визначені та проаналізовані деякі генетичні фактори ризику розвитку ГЛЛ у дітей).

19. Бебешко В.Г., Мінченко Ж.М., Бруслова К.М., Дмитренко І.В., Кучер О.В., Дроздова В.Д., Кубаля Н.А. Досвід використання молекулярно-генетичних методів дослідження в діагностиці лейкемій у дітей //Укр. ж. гематол. та трансфузіол. – 2005. - №6 (5). –С.15-20 (здобувачем визначено прогностичну роль молекулярно-генетичних порушень у ранішній діагностиці гострих лейкемій у дітей).

20. Кучер Е.В., Дмитренко Е.А., Минченко Ж.Н., Бебешко В.Г. Взаимосвязь между дерматоглифическими показателями и генами системы HLA у детей с острой миелобластной лейкемией //Проблеми радіаційної медицини та радіобіології. Збір. наук. праць. – 2005. – Вип.11. – С. 55-59 (здобувачем визначено зв’язок між дерматогліфічними показниками та HLA-специфічностями у дітей з ГМЛ).

21. Бебешко В.Г., Кучер О.В., Бруслова К.М. Деякі фактори ризику розвитку гострих лімфобластних лейкемій у дітей //Современная педиатрия. – 2006. - №3 (12). – С. 197–200 (здобувачем проаналізовано та визначено фактори ризику розвитку ГЛЛ у дітей).

22. Бебешко В.Г., Мінченко Ж.М., Дмитренко І.В., Дмитренко О.О., Кучер О.В., Мішаріна Ж.А., Шляхтиченко Т.Ю., Цвєткова Н.М., Крячок І.А. Молекулярно-генетичні аспекти трансплантації гемопоетичних клітин //Мистецтво лікування. – 2004. - №2. – С. 58-59 (здобувачем визначено молекулярно-генетичні аспекти трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин при лікуванні хворих на онкогематологічну патологію).

23. Bebeshko V.G., Bruslova K.M., Bayida L.K., Los I.P., Tsvetkova N.M., . Koucher H.V., Kuznetsova H.E. Role of the radiating and unradiating factors of the Chernobyl Accident in the development of system diseases of blood of children in the Kiev area //Critical problems medicine and biology in the XXI century: The 2-nd Int. Conf. Of Russian speaking medical doctors, stomatologists and biologists, New-York, USA, October 29 – 30, 1998, P.27.

24. Бебешко В.Г., Минченко Ж.Н., Кучер Е.В., Бруслова Е.М., Мишарина Ж.А., Дмитренко Е.А., Дмитренко И.В. Генетические маркеры острой лейкемии у детей //Мат-ли ІІІ наук. – практич. конф. “Проблеми онкогенетики: наукові та прикладні аспекти”, Київ, Україна, 23-24 травня 2002 р. – Онкология. – 2002. - Vol.4. - С. 6.

25. Tsvyetkova N., Bebeshko V., Kryachok I., Karamanesht E., Borodkin S., Korenkova I., Naumenko H., Chuiskiy V., Samson Y., Koucher H., Minchenko J., Tsyva S., Dmitrenko I., Dmitrenko H., Homenko V. Early infections complications after Autologous Peripheral Blood Stem Cell Transplantation (PBSCT) in different malignancies: single centre experience //Abstracts for the 7^th Annual Meeting of the European Hematology Association, Florence, Italy, 6-9 June 2002. - The Hematology Journal, June 2002, Vol.3, Suppl.1, P. 427.

26. Kucher E.V., BebeshkoV.G., Minchenko J.N., Bruslova K.M., Dmytrenko I.V., Dmytrenko E.A. The prediction of acute leukemias current at children //Abstracts for the 8^th Annual Congress of the European Hematology Association, Lyon, France, 12-15 June 2003. - The Hematology Journal- 2003.-Vol. 4, Suppl. 2. - P.287.

27. Dmytrenko I.V., Minchenko J.N., Kucher O.V., Fedorenko V.G., Bruslova K.M., Drozdova V.D., Khomenko V.I., Bebeshko V.G. Molecular research of fusion genes in children acute leukemias //Abstracts for the 8^th Annual Congress of the European Hematology Association, Lyon, France, 12-15 June 2003. - The Hematology Journal- 2003.-Vol. 4, Suppl. 2. - P.311.

28. Tsvyetkova N., Kryachok I., Minchenko J., Koucher E., Bebeshko V., Karamanesht E., Koren'kova I., Borodkin S., Kostyukova N., Tsyva S., Khomenko V. Еarly and late complications after autologous peripheral blood stem cell transplantation (PBSCT): single centre experience //Abstracts for the 8^th Annual Congress of the European Hematology Association, Lyon, France, 12-15 June 2003. - The Hematology Journal.- 2003.-Vol.4, Suppl. 2.-P.77.

29. Bebeshko V.G., Minchenko J.M., Dmitrenko I.V., Kucher E.V. Genetic risk factors of acute leukaemias realization in children suffered from Chernobyl Accident //Abstract Book of the 9^th Congress of the European Hematology Association, Geneva Palexpo, Switzerland, 10-13 June 2004. - The Hematology Journal. - 2004.-Vol.5, Suppl. 2. - P.278.

30.Dmytrenko I.V., Bebeshko V.G., Minchenko J.N., Dmytrenko O.O., Tsvetkova N.M., Kucher O.V., Kryachok I.A., Klimenko S.V., Shlyahtichenko T.Y. Association of the molecular-genetic disturbances and markers of various genetic blood systems in patients with oncohematologic pathology with features of disease flowing on different steps of the hemopoetic cells transplantation //Abstracts for 5^th Parnas Conference, Kyiv, 2005. – The Ukrainian Biochemical Journal. – 2005. – Vol.77, №2. – P.168.

31. Бебшко В.Г., Кучер О.В., Бруслова К.М., Ляшенко Л.О., Дарчук Л.О. Оцінка перебігу гострих лейкемій з урахуванням характеру стигм дизембріогенезу у дітей //Укр. ж. гематол. та трансфузіол. Гематологія та трансфузіологія: фундаментальні та прикладні питання. - Мат-ли наук.- практ. Конф. - Київ, 13-14 жовтня 2005 року. – 4(додатковий) (5) 2005. – C. 17-19.

32. Бебешко В.Г., Бруслова К.М., Чумак А.А., Абраменко І.В., Цвєткова Н.М., Кучер О.В., Яцемирський С.М., Кузнєцова О.Є., Колос В.І., Янкова Л.Я., Гончар Л.О. Застосування імуноглобуліну для внутришньовенного введення (ІГВВ) у дітей з онкогематологічними захворюваннями //Укр. ж. гематол. та трансфузіол. Гематологія та трансфузіологія: фундаментальні та прикладні питання. - Мат-ли наук.- практ. Конф. - Київ, 13-14 жовтня 2005 року. – 4(додатковий) (5) 2005. - C. 19-21.